□本报记者 谭 嘉□       葛兰素史克公司7月18日宣布，希瑞适 （人乳头状瘤病毒疫苗[16型和18型]）获得国家食品药品监督管理总局的上市许可，成为国内首个获批的预防宫颈癌的人乳头状瘤病毒（HPV）疫苗。在全球首支HPV疫苗上市10年之际，HPV疫苗终于登陆中国内地。“HPV疫苗是第一个经临床试验证实可以预防癌症的疫苗，具有划时代的意义。此次获批进入中国，今后老百姓在家门口就能打上HPV疫苗了。”中国医学科学院肿瘤医院流行病学研究室主任乔友林教授说。
    99.6%的宫颈癌由HPV感染导致
    HPV疫苗登陆中国内地，有人在为打疫苗不用再出国、出境而高兴，也有人对“打疫苗就能预防癌症”半信半疑。
    “HPV疫苗是全球第一个肿瘤疫苗，人类首次尝试通过疫苗消灭一种癌症。”北京协和医院妇科谭先杰教授在自己的微信公众号上如是介绍HPV疫苗的重要价值。
    宫颈癌是目前唯一病因明确的癌症，人乳头状瘤病毒（HPV）正是罪魁祸首。乔友林告诉记者，99.6%的宫颈癌患者感染高危型HPV。2008年，德国病毒学家楚尔·豪森因证实HPV与宫颈癌之间有因果关系而获得诺贝尔奖。“由于宫颈癌由HPV病毒感染导致，通过避免病毒感染可以达到预防癌症的目的。”
    天津市肿瘤医院妇科肿瘤科主任王珂介绍，从感染HPV病毒到发展为癌症，需要10余年时间。在HPV的100多种亚型中，大部分为低风险，与宫颈癌无关；30种～40种HPV类型被证实与性接触疾病有关，其中两种风险最高的病毒株HPV16型和HPV18型，可导致约70%的宫颈癌病例。
    目前，全球进入临床使用的HPV疫苗主要有3种。据浙江大学医学院附属第二医院产科医生翟凌云介绍，二价疫苗覆盖最常见的HPV16型及HPV18型。四价疫苗在二价疫苗基础上，增加覆盖HPV6型、11型，这两种亚型还导致90%的尖锐湿疣。九价疫苗在四价疫苗基础上，再增加覆盖HPV31、33、45、52、58，共9种亚型。HPV31、33、45、52、58导致额外19%的浸润性宫颈癌。
    不同类型疫苗疗效如何？翟凌云介绍，对于HPV未感染人群，二价疫苗的预防效果达93%，四价疫苗为97%～100%，九价疫苗达97%。对于已感染HPV的，随访3年，四价疫苗及九价疫苗预防作用降低，仅为44%；二价疫苗预防作用也减低，仅为53%。
    国人接种二价疫苗获益人群可能更大
    对于“此次获批国内上市的二价疫苗针对的病毒类型，欧美人群较亚洲人群更为高发，国人接种疫苗效果可能不如国外理想”的说法，中山大学附属肿瘤医院妇科肿瘤科主任刘继红教授明确表示，这一说法是不正确的。目前获批在国内上市的HPV疫苗所覆盖的HPV16型、18型，在中国和国外人群中都是感染率最高的型别。
    乔友林指出，在中国，84.5%的宫颈癌由HPV16型、HPV18型所致，高于全球约70%的平均水平。这意味着，国人注射二价疫苗，获益人群可能更大。
    至于注射HPV疫苗的最佳时间，乔友林表示，目前推荐在首次性行为之前接种。由于文化、风俗、宗教等不同，不同国家女性发生首次性行为的年龄有所不同，各国对于注射疫苗起始时间的推荐也有所不同。该院曾牵头开展的我国女性初始性行为调查显示，我国女性初始性行为年龄较过去有所提前，因此建议中国女性在12岁～13岁开始接种疫苗。对于已经有性行为的女性，感染HPV的概率增加，注射疫苗的效果明显降低，但疫苗仍有一定保护作用。
    专家特别强调，打疫苗并非一劳永逸。刘继红表示，如目前准备在国内上市的HPV疫苗，只是针对HPV16型、18型感染，不能覆盖可能引起宫颈癌的其他高危HPV型别的感染，所以注射HPV疫苗后还需定期进行筛查和体检。#p#分页标题#e#
    乔友林同时指出，在疫苗选择上，如果不考虑成本效益，当然接种覆盖型别越多的疫苗，保护面更广，但从预防医学、公共卫生角度考虑，人群的疫苗接种要更强调“性价比”，需要从卫生经济学上做更加全面的评估。
    更多HPV疫苗上市审批盼“改标提速”
    HPV疫苗登陆国内市场距离其问世并在全球广泛应用已有10年之久。迟迟未在国内上市，关键“卡”在国内临床注册试验采用宫颈癌癌前病变而非持续性感染作为判断疫苗有效性的终点指标。
    据记者了解，此次获批的二价疫苗临床试验采取的有效性终点指标就是癌前病变，与持续性感染作为终点指标相比，这需要更大的受试人群、更长的研究观察时间。在HPV疫苗试验上，印度和日本均采用了世界卫生组织推荐的持续感染作为终点标准，缩短了临床试验时间。
    乔友林表示，从HPV病毒感染到持续感染、引发肿瘤需要10年～20年的时间，疫苗临床试验要看到结果，时间漫长。为加快疫苗应用，世界卫生组织2014年建议，以HPV持续感染作为临床试验的替代终点指标来评估疫苗有效性。在加强安全性评价基础上，我国有必要调整疫苗有效性评价指标，“不必非要看到癌前病变才算终点”。
    目前，四价和九价疫苗尚未进入中国市场。刘继红介绍，该院和中国医学科学院肿瘤医院、北京大学人民医院、浙江大学附属妇产科医院共同开展了一项HPV四价疫苗全国多中心临床研究。该研究2008年年底启动，全国共有3000名20岁～45岁的健康女性受试者参加。经过对受试者接种后长达8年的随访观察，没有发现和疫苗相关的严重不良反应，目前研究分组已经揭盲，研究资料已上报国家食药总局等待审批。
    由乔友林领衔开展的国产HPV二价疫苗（大肠杆菌）三期临床研究也正在推进之中。他介绍，该临床研究已经开展3年多，涉及7000多名妇女。从目前情况来看，国产疫苗与进口疫苗的安全性相当，有效性还有待揭盲。“如果可以以持续性感染作为终点指标，今年下半年可阶段性揭盲，如果仍将癌前病变作为终点指标，则至少还要等待一年。”
    乔友林指出， 宫颈癌在经济条件落后、筛查尚未普及的地区更为高发，在这些区域推广宫颈癌疫苗意义更为重大，国产疫苗如果能尽早研发上市，价格将大大降低，可望纳入免疫规划。他建议，加快HPV疫苗研发可以分两步走：“第一步，以抗HPV感染为终点目标，安全有效即可上市；第二步，在此基础上继续进行癌前病变为终点的跟踪随访，结果出来后再增加适应证。”